La toxicología

Toxicología y biología
Si se quiere estudiar el mecanismo de acción de los venenos —y este es uno de
los fines esenciales de la toxicología—, es necesario que el experimentador trate
de localizar el tóxico en cuestión en los tejidos en los que se fijará de forma
preferente. Orfila, hace más de un siglo, insistió en la fijación preferencial de los
venenos en ciertos órganos y desde entonces, el analista no se limitó a hacer las
valoraciones en el tubo gastrointestinal y órganos anejos. sino que se buscaron
en el corazón, cerebro, pulmones. etc. Esto fue un gran progreso en la
investigación toxicológica. pues ya no se abordaría el problema sólo con una
visión analítica, sino también fisiológica, con el convencimiento de que el tóxico
actuaba sobre un órgano o un grupo de órganos determinado, según indicaban
los síntomas observados: han sido necesarias largas y minuciosas
investigaciones para precisar los datos del problema.
Se debe a Claude Bernard el gran mérito de relacionar la acción tóxica con una
acción localizada, no sólo en un tejido, sino en algunos centros precisos del
mismo. Un veneno que actúa sobre el sistema nervioso puede provocar la
anestesia, convulsiones. vómitos o cualquier otro fenómeno. según la especial
función de dicho tejido cuyo normal desenvolvimiento impida el veneno.
Esta observación, que ahora nos parece evidente, necesitaba la confirmación
experimental para ser admitida definitivamente. Esto lo hizo Claude Bernard
experimentando con el curare.
El curare, antes de Claude Bernard, gozaba de una trágica fama. Por los relatos
de viajeros, se sabía que era uno de los venenos más violentos. Sin embargo, la
muerte por el curare no va acompañada de fenómenos espectaculares: el animal
cae de costado, tiene algunas respiraciones difíciles, después permanece inmóvil
y sobreviene la muerte.
Se produce una parálisis muscular general, en especial de los músculos
respiratorios. Si se establece la respiración artificial la muerte por asflxia no se
produce. En estas condiciones, la eliminación del veneno se hace por la orina, y
después de algunas horas el animal reemprende su actividad.
Lo que desencadena los fenómenos de parálisis es la concentración de tóxico en
el músculo o, más exactamente, la relación de la concentración del tóxico en el
músculo y en la sangre.
Claude Bernard estudió el modo de acción del curare y comprobó que el
músculo curarizado no es excitable por su nervio, mientras que responde a la
exitación aplicada sobre dicho músculo directamente; así pudo demostrar que el
músculo es directamente excitable.
Esta observación tenía una gran importancia teórica. En efecto, se creía
anteriormente en la excitación directa del músculo: cuando se pincha o se toca
un músculo aún vivo, se contrae. Después, en el siglo XVIII. se supo que el
músculo es excitado por su nervio: pinchando el frénico. se contrae el
diafragma. Pero, cuando se excita un músculo, se afectan al mismo tiempo las
terminaciones nerviosas que allí se ramifican. Era difícil, pues, saber si un
músculo poseía una excitabilidad propia. La acción del curare permitió a Claude
Bernard responder, y este es el primer caso de un problema fisiológico resuelto
mediante el uso de venenos. Estos resultan ser, pues, según expresión del gran
fisiólogo, verdaderos «reactivos de la vida».
La explicación dada por Claude Bernard no ha resultado ser, de hecho,
completamente exacta. Se admitió comí él, durante mucho tiempo, que el curare
actuaba sobre las terminaciones nerviosas en su punto de inserción en el
músculo. Actualmente, desde los trabajos de L. Lapicque, sabemos que el curare
destruye el isocronismo entre nervio y músculo, isocronismo indispensable para
la contracción; aumenta la eronaxia del músculo y respeta la cronaxia del nervio.
Una magnífica aplicación terapéutica reciente de esta sustancia maravillosa que
es el curare, que provoca la resolución muscular, consiste en producir una
preanestesia que permite emplear sólo una cantidad muy pequeña de anestesia
en las intervenciones quirúrgicas.
Para lo que se pretendía demostrar, ningún ejemplo puede destacar mejor la
inmensa superioridad del veneno sobre el escalpelo o el microscopio para el
estudio de una determinada función vital.
Muchos otros ejemplos pueden apoyar esta tesis. La acción de diversos
alcaloides —atropina, muscarina, alcaloides del cornezuelo, adrenalina— no
encontró una explicación satisfactoria hasta que se demostró su función como
estimulantes o inhibidores del sistema nervioso autónomo.
Estas sustancias pueden tener todos los efectos generales producidos por el
estímulo o la inhibición del sistema autónomo. Pueden actuar sobre otros
elementos del organismo además de los nervios simpáticos y parasimpáticos,
pero sus efectos más característicos se ejercen sobre el sistema autónomo. En el
cuadro siguiente tenemos el esquema de estos modos de acción.
La colchicina ha sido siempre considerada como uno de los alcaloides más
tóxicos, peligroso principalmente por su pequeño margen de seguridad, debido a
que la dosis terapéutica está muy cerca de la dosis tóxica. Era el medicamento
heroico
PARASIMPATICO
Estímulo Inhibición
Acción Tipo Muscarina Atropina
Corazón
Vago Bronquios
Intestino
Glándulas salivales
Cuerda del tímpano
Glándulas sudorípadas
(inervación simpáticas)
Pupila. Esfínter pupilar
(motor ocular común)
Lentificación
Constricción
Aumento del peristalismo
Aumento de secreción
—
Aumento de secreción
Miosis
Aceleración
Dilatación
Disminución del peristalismo
Inhibición de la secreción
—
Disminución de la secreción
Midriasis pasiva
SIMPÁTICO
Estímulo Inhibición
Acción Tipo Adrenalina Alcaloides del cornezuelo
Corazón
Simpático Bronquios
Intestino
Vasoconstrictores
Pupila. Dilatador del iris
(simpático ocular)
Aceleración
Dilatación
Disminución del peristalismo.
Vasoconstricción
Midriasis activa
Lentificación
Parálisis o inversión de las
acciones simpáticas y sobre
todo de las acciones
estimulantes
de los gotosos y los síntomas de intoxicación están bien descritos: pero desde
hace algunos años, gracias a los trabajos de Dustin, Allen y Ancel y
colaboradores, ha llamado la atención de fisiólogos e histólogos el hecho de que
este tóxico clásico, era uno de los mejores reactivos de los fenómenos de
reproducción celular, que puede modificar provocando el gigantismo de algunas
células animales o vegetales, observación que es muy importante para los
especialistas en genética. Es el arquetipo de los venenos conocidos bajo el
nombre de carioclásticos y han aparecidos numerosas aplicaciones de su
actividad.
En efecto, la colchicina posee la notable propiedad de provocar la división de
todas las células con potencialidad de blastos. Su acción excitomitótica está
perfectamente demostrada. Posee el poder especial de hacer aparecer
precozmente la cariocinesis, de detectaría mucho antes de que se produzca
normalmente. Al detectar de alguna manera la cariocinesis en potencia, permite
distinguir las células susceptibles de sufrir la alteración o la multiplicación
nuclear en un futuro más o menos lejano.
Este poder encontrará importantes aplicaciones en cancerología, tanto en el
diagnóstico precoz de los tumores malignos como en el estudio de las
terapéuticas anticancerosas. La colchicina, al precipitar la cariocinesis, pero
bloqueándola al estadio de metafase, incluso ha podido emplearse en el tratamiento
de los tumores malignos.
En endocrinología es donde estos nuevos conocimientos despiertan mayor
interés. Trabajos recientes en fisiología hormonal han llevado a reconocer la
gran especificidad celular de la mayor parte de las hormonas. Al detectar muy
precozmente las modificaciones celulares, la colchicina proporcionará, sin duda,
la posibilidad de un diagnóstico citológico preciso de las acciones hormonales,
aportando así luz a un campo fundamental de la endocrinología.
Citemos al respecto algunos ejemplos: por la propiedad dc parar las cariocinesis
al estadio de metafase, la colchicina permite poner en evidencia la acción
estimulante de la folienlina y de la prolactina por la crisis metafásica
desencadenada, en el primer caso sobre la célula vaginal de la rata ovariectomizada
y, en el segundo, a nivel del buche de la paloma. Asimismo, este
alcaloide ha revelado la acción de la testosterona sobre las vesículas seminales
del toro.
Este alcaloide es, pues, un reactivo precioso para el análisis de la multiplicación
celular normal o patológica, y de las acciones hormonales a nivel de las mismas
células.
Desde el descubrimiento de los primeros anestésicos (protóxido de nitrógeno,
cloroformo, éter), se fundaron grandes esperanzas sobre su empleo en las
intervenciones quirúrgicas. Pero numerosos desengaños frenaron el entusiasmo
de los cirujanos, que se habían apercibido de las cualidades de los anestésicos
muy a la ligera, sin conocer sus inconvenientes. Luego han sido necesarios los
trabajos de muchos fisiólogos para poder tener todas las seguridades durante la
anestesia. Después de Claude Bernard y Dastre, los fisiólogos contemporáneos
han llevado a cabo este trabajo. Han analizado las causas de los accidentes de la
anestesia, han visto las modificaciones de las funciones circulatorias o
respiratorias bajo la acción del cloroformo o del éter y han podido paliar las
posibilidades de síncope por asfixia en muchos casos. Han estudiado las causas
del síncope blanco y han establecido reglas que permiten evitarlo. También han
fijado las concentraciones óptimas de los diversos anestésicos en cl aire para
obtener en las mejores condiciones el sueño operatorio, lo que permite, además.
demostrar la causa de los accidentes de anoxemia observados en algunos de
ellos.
Además, los anestésicos han sido un excelente tema de estudio para los
fisiólogos y, por otra parte, un valioso medio de trabajo con los animales. Pero,
en este caso, el fisiólogo ha debido recurrir a los métodos del bioquímico para
establecer las condiciones de fijación selectiva y de eliminación de los
anestésicos, en relación con su mecanismo de acción.
Así, el toxicólogo, apoyándose en la colaboración del bioquímico, que en este
caso tiene el mismo objetivo, estudia, en una investigación médico-legal,
cualitativa y cuantitativamente, con idénticos métodos, la presencia del
anestésico en los diferentes órganos para precisar la causa de una muerte
sospechosa. Uno y otro, fisiólogo y toxicólogo, dependen de forma n¡uv
inmediata de los métodos de la bioquímica.
La localización del cloroformo en la materia gris y en la materia blanca, y su
fijación en el sistema nervioso, en los glóbulos rojos, en la corteza suprarrenal o
en la médula, han sido puestas en evidencia por Nicloux y Fabre. Gracias a los
métodos precisos de Nicloux se ha podido estal)lccer perfectaniente el ritmo de
eliminación de los diversos anestésicos, así como su concentración en la sangre
en el umbral de la anestesia. en la anestesia completa y en el momento de la
muerte. De esta forma se ha podido establecer el margen de seguridad y,
basándose en estos resultados, los cirujanos han emprendido con mayor
seguridad operaciones delicadas.
Un hecho recientemente conocido prueba igualmente la necesidad del
toxicólogo de poseer un conocimiento profundo de los fenómenos biológicos.
Está bien demostrado que, después de una operación, la eliminación de ¡os
anestésicos gaseosos o volátiles por las vías respiratorias prosigue según un
ritmo característico para cada uno de ellos, pero pronto es total; en
consecuencia, se podría temer que. después de la muerte, el anestésico
desapareciera del organismo sin dejar rastros detectables. Pero no es en absoluto
así, y ello se debe a la gran afinidad de los anestésicos por los lipoides del
organismo, en los que quedan fuertemente fijados, incluso durante la
putrefacción. La demostración de la estabilidad del tóxico, según la ley de
Meyer y Overton, se realiza fácilmente, incluso con un producto tan volátil
como el cloruro de etilo, que hierve a 12,5 ºC y que se encuentra en el tejido
pulmonar del animal de experimentación varias semanas después de su muerte.
Ejemplos de localización de diversos tóxicos
después dc intoxicaciones lentas
(los resultados se indican en relación al nivel en sangre tomado como unidad)
1.0 Tóxicos orgánicos
Organo analizado
Cloroformo
Tetra
cloruro de
carbono
Benceno
Veronal
Sulfonal
Quinina
Tiriodes
Suprarrenales
Hipófisis
Organos genitales
Médula ósea
Cerebro
Hígado
Riñones
Sangre
0,61
4,37
1,28
1,20
1
0,81
1
2,53
6,40
0,66
7,82
1,77
2,18
1,18
1
3,7
2,9
3,15
2,95
1
2,51
2,29
0,60
1,58
1,93
1,68
1
13,30
16,66
15,50
2,61
1,29
1,23
0,71
1
0,60
44,10
24,50
10
8,25
3,84
1
Tóxicos inorgánicos
Organo analizado
Flúor
Plomo
Cromo
Talio
Tiriodes
Suprarrenales
Hipófisis
Organos genitales
Dientes
Médula ósea
Cerebro
Hígado
Riñones
Sangre
6,07
0,90
51,70
0,43
71,20
7,07
0,13
0,62
0,45
1
12,80
7,26
3
5,20
9,70
1,22
2,77
4,51
1
14,70
3,39
66,20
1,29
35,29
3,80
1,89
3,39
1
14,22
1,44
8,32
8,28
0,89
1,53
1
Los fisiólogos obtienen valiosos datos del estudio de la fijación selectiva de los
tóxicos en algunos órganos que hasta estos últimos años no habían llamado la
atención de los toxicólogos y que, sin embargo juegan un papel esencial en el
normal desarrollo de los fenómenos vitales: tales son las glándulas endocrinas,
la médula ósea, las faneras, los huesos, etc.
Damos algunos ejemplos de estas localizaciones, que permiten explicar bien los
trastornos observados en el curso de intoxicaciones o las acciones beneficiosas
de estos mismos productos administrados en dosis terapéuticas.
Las glándulas endocrinas, cuyo papel fisiológico es tan importante, tanto desde
el punto de vista del metabolismo general como por su acción antitóxica, son
particularmente capaces de fijar selectivamente algunos de los venenos considerados;
por lo tanto, vale la pena estudiar sistemáticamente estos órganos
siempre que se aborde el estudio farmacológico o toxicológico de una sustancia,
aunque esta experimentación sea difícil.
Los hematíes, que fijan enérgicamente el cloroformo, actúan análogamente
frente a otras sustancias que presentan alguna afinidad por los lipoides:
colesterol o lecitina, de los que contienen una proporción notable; es el caso de
los barbitúricos, quinina, etc. La eliminación de estas sustancias es necesariamente
lenta, y su acción se prolongará mucho tiempo. Esta observación tiene
una aplicación muy interesante. Sabemos, en efecto, los buenos resultados de la
sangría, que elimina los hematíes intoxicados, así como de la transfusión de
sangre, en muchos envenenamientos por barbitúricos.
La distribución eritroplasmática es, pues, función de la afinidad de las sustancias
consideradas con los lipoides. El cuadro que sigue aporta la prueba para ello;
retengamos principalmente los resultados registrados con los anestésicos y la
baja relación observada en el saturnismo o la fluorosis.
Es de observación corriente que en diversas intoxicaciones se constate una
anemia a veces muy considerable; tal ocurre, por ejemplo, en el saturnismo y en
la acción de los disolventes industriales; por ello emití la hipótesis de que, a
consecuencia de una acción selectiva de estas sustancias sobre los centros
hematopoyéticos, podría ocurrir una alteración profunda de la hematopoyesis.
La médula ósea juega, desde este punto de vista, un papel esencial, y he podido
mostrar que, si bien se evidenciaban alteraciones histológicas importantes,
había, paralelamente, fijación de estos tóxicos en la médula ósea en proporción
muy importante.
El cuadro esquemático anterior, que reúne algunos de los resultados obtenidos al
respecto en mi laboratorio, indica los niveles de tóxicos en diversos órganos con
relación al nivel contenido en la sangre, tomado como unidad.
Muchas otras cuestiones pueden resolverse mediante las investigaciones un poco
especiales del toxicólogo. Así, ha sido posible llamar la atención del médico
sobre diversos venenos susceptibles de franquear la membrana placentaria y de
intoxicar al feto más o menos gravemente. Este problema ha interesado a
numerosos investigadores; Nicloux estableció la permeabilidad placentaria para
el alcohol y el cloroformo; Brandstrup, para algunos compuestos (glúcidos,
aminoácidos); me ha parecido útil aportar una contribución a esta cuestión
estudiando, desde este punto de vista, los barbitúricos, debido al uso frecuente
de algunos de estos compuestos durante el parto.
Distribución eritroplasmática
dc algunas sustancias medicamentosas y tóxicas
Sustancias estudiadas Relación eritoplasmática
Plomo
Flúor
Bismuto Iodo bismutato de quinina
Bivatol liposoluble
Antipirina
Cafeína
Acido benzóico
Veronal
Acido salicílico
Aspirina
Quinina 1 hora
48 horas
Dial 24 horas
96 horas
Evipán
Eter
Protóxido de nitrógeno
Cloruro de etilo
Cloroformo
0,19
0,36
0,40
0,58
0,62
0,62
0,80
1,66
1,75
1,80
2,50
12,50
3,62
5,11
4,02
1,15
2,67
2,87
7,25
He encontrado el veronal en la sangre y en el hígado del feto en cantidad casi tan
importante como en la sangre y el hígado de la madre, lo que es de cierto interés
desde el punto de vista de la obstetricia, ya que se ha propuesto a menudo
calmar los dolores de las parturientas dándoles barbitúricos. Haciéndolo así, se
administra simultáneamente el medicamento al feto, cosa que no se pretendía.
M. T. Régnier demostró que la cafeína franqueaba también con facilidad la
membrana placentaria. Estas constataciones deben merecer la atención de los
médicos, quienes pueden juzgar inútil la administración al feto de compuestos
tan activos como los barbitúricos o la cafeína, por esta vía indirecta.
Permeabilidad placentaria
a las sustancias medicamentosas y tóxicas
Organos tomados Peso de veronal en
mg / 100 g de órgano
Hígado madre
feto
Sangre madre
feto
Placenta
6,0
5,4
7,2
9,0
3,4
Es evidente que estas investigaciones son delicadas y que requieren técnicas
muy finas para aislar la totalidad de las sustancias cuya acción puede ser nociva,
e identificarlas con seguridad; pero, precisamente, el papel del toxicólogo es
perfeccionar al máximo y en todo momento su técnica en los casos más
delicados, basándose en los métodos analíticos más recientes.
Permeabilidad placentaria
a las sustancias medicamentosas y tóxicas
( Resultados en mg / 100 g )
Organos analizados Veronal Evipán Quinina Cafeína
Hígado materno
fetal
Sangre materna
fetal
Placenta
Líquido amniótico
6.0
5,4
7,2
9
3,4
2,1
3,9
3,4
8,6
5,4
6,2
9,93
1,41
0,30
0,12
1,82
0,74
12,5
13
10
23,1
4,35
13,1
Finalmente, no deben ignorarse los resultados de los estudios hechos con el fin
de fijar con precisión la toxicidad de las sustancias cuando se quiere establecer
la posología de un nuevo medicamento. Las nociones de dosis mortales máxima
y mínima perdieron su modesto valor el día en que Trevan estableció las
condiciones de determinación de la dosis letal, o «dosis eficaz», basada en el
empleo de un número elevado de animales del mismo origen, de los que debe
morir el 50 % con la dosis considerada. Es probable que deban reconsiderarse
muchas cifras de toxicidad a la luz de las técnicas de Trevan, y esta observación
interesa tanto a los farmacólogos como a los toxicólogos

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